Nowa zasada leczenia raka, zdobył Nagrodę Nobla w 2018 roku
Formowanie / / December 19, 2019
Po Komitet Noblowski w ciągu dwóch kolejnych lat przedstawiono w dziedzinie fizjologii lub medycyny Nagrodą dla czysto badania podstawowe, tym razem w końcu spełnił oczekiwań i otrzymał nagrodę dla rak immunoterapia. Nagrodą podzieli Amerykanin James Ellison immunolog i jego japoński odpowiednik Tasuku Honjo. Wybór Komitet zaskoczyła nikogo - przynajmniej imię James Ellison ostatnich kilku lat systematycznie spada na „krótkiej liście” kandydatów według dziennikarzy.
W 2016 Clarivate Agencji Analytics, który jest prognoza oparta na cytowanie uczonych, uwzględniony go do swojej listy potencjalnych zwycięzców. Ellison rozwój Honjo i doprowadziło do powstania nowej zasady leczenia nowotworów złośliwych, w oparciu o zdolności naszego własnego układu odpornościowego do rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych.
hamulce odporności
Praca komórki odpornościowe, w tym przypadku - T-limfocytów na granicy między „nedosledit” i „wyprzedzać”. Aby utrzymać równowagę i uniknąć chorób autoimmunologicznych, gdy komórki zaczynają błędnie atakują zdrowe komórki, limfocyty mają „gaz” i „hamulec”. Białko to receptory na powierzchni komórki, z których niektóre cząsteczki wiążące lub ligandy Aktywuje on lub hamuje aktywność układu immunologicznego w celu zniszczenia ewentualnych „wrogów”.
Łącznie, te regulatory są nazywane immunologiczne punkty kontrolneLub "Checkpoint". W każdej grupie „inhibitory punktów kontrolnych” (pobudzające odporność) i zawiera więcej niż tuzin cząsteczki, ale tutaj zajmiemy się dwa z nich - CTLA-4 i Pd-1. Obie te cząsteczki są „hamulce” układu odpornościowego.
cytotoksyczne limfocyty T otrzymywać informacje o tym, co trzeba zwrócić uwagę, ze prezentujących antygen Komórki, które „show” limfocyty fragmenty białek obcych. W celu aktywacji limfocytów do komórek nowotworowych, komórek prezentujących antygen powinny kontakt nie tylko z receptorem limfocytów T, ale kostymulującej receptora CD-28. W CD-28 jest „zły brat bliźniak» CTLA-4, który współdziała z tego samego markera jako CD-28, lecz, przeciwnie, przeważająca Odpowiedź immunologiczna - mianowicie proliferacji i wytwarzania cząsteczek sygnałowych, które są odpowiedzialne za realizację odpornościowych komórek T odpowiedź. Jeśli „wyłącz» CTLA-4, na płycie CD-28 nie będzie konkurencyjna i nie będzie aktywacja układu odpornościowego.
Pomysł, że CTLA-4 działa „hamulec” odporności, należy, w tym Ellisona. W 1994 roku członkowie jego laboratorium na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley robi tego receptora w poszukiwaniu leków przeciw chorobom autoimmunologicznym. Jednak Ellison miał inny pomysł: zamiast wzmocnienia CTLA-4, zaproponował, aby ją zablokować przy użyciu specyficznych przeciwciał, a tym samym aktywacji odporności przeciwnowotworowej u myszy rak. Odpowiednie obciążenie - podawanie przeciwciała hamują wzrost guzów u myszy. Ponadto, utwardzone myszy rozwijały odporności na tego rodzaju nowotwory - ponowne wprowadzenie komórek złośliwych nie prowadzi do tworzenia się nowotworu. Artykuł opublikowany z wynikami eksperymentuZwiększenie odporności wskutek działania przeciwnowotworowego CTLA-4 blokady w Science w 1996 roku.
Leczenie przeciwciałem przeciwko CTLA-4, hamuje wzrost guzów u myszy. Zmiany w rozmiarach guzów u zwierząt kontrolnych, którym wstrzyknięto nieistotne przeciwciała przeciw receptorowi są oznaczone przez białe kółka. Grupom doświadczalnym podawano przeciwciało terapeutyczne jednocześnie z komórkami nowotworowymi (czarne koła) lub siódmym dniu po wstrzyknięciu komórek nowotworowych (białe kwadraty).
Te i podobne eksperymenty na CTLA-4, blokada spowodowała zainteresowanie branży, a kilka lat później podejście zostało przetestowane na ludziach. W 2011 roku przez US Food and Drug Administration zatwierdziła pierwszą medyczny farmakoterapia celu czerniaka przez hamowanie odpornościowego „kontrolny” - ipilimumabYervoy Zatwierdzenie Historia (Przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z receptorem i daje jej działanie). Tak długo, jak jest to jedyny lek zatwierdzony do pracy z CTLA-4.
Dla tej pracy, Ellison był przyznano liczne nagrody - wśród nich i Lasker Award, najbardziej prestiżową, po Nobel w medycynie, a Narodowa Fundacja Cancer Research Award i nagrody z różnych firm farmaceutycznych. Można powiedzieć, że od 2011 roku Allison otrzymać jakąś nagrodę, więc ta seria się skończy Nobel całkiem naturalne.
Drugi „ramię” odporności - PD-1 - przyszedł do kliniki później, choć nie został otwarty kilka lat wcześniej. To zasługa należy do pracownika Uniwersytetu Kioto w Japonii Tasuku Honjo. On i jego koledzy zidentyfikowaneIndukowaną PD-1, nowym członkiem nadrodziny genów immunoglobulin, na programowanej śmierci komórkowej PD-1 gen, stwierdzono, że odpowiednie białko należy do nadrodziny immunoglobulin i wykazano, że jest w pewien sposób powiązany śmierci komórkowej w modelu komórek nowotworowych.
Fakt, że PD-1 działa jako regulator negatywny odporności, powstałaZaangażowanie PD-1 Immunoinhibitory receptora przez Leads Novel B7 członek rodziny do negatywnej regulacji aktywacji limfocytów tylko w roku 2000. Ponadto, w tej pracy ustalono na partnera (ligand), PD-1 - białko, które jest także nazywane, PD-L1 (ligandu PD-1). Stwierdzono, że komórki nowotworowe często wytwarzają dużo białka PD-L1 na ich powierzchni. Idea, że zablokowanie obydwu PD-1 i PD-L1 może prowadzić do aktywacji odporności przeciwnowotworowej u myszy została potwierdzona w publikacjiPD-1 blokada krwiopochodną hamuje rozprzestrzenianie się słabo immunogennych komórek nowotworowych przez zwiększenie rekrutacji komórek T efektorowych 2005.
Już w 2006 roku rozpoczęto pierwsze badania klinicznego u ludzi, jednak najpierw anty-PD-1 lek został zatwierdzony nivolumabOpdivo Zatwierdzenie Historia w leczeniu raka tylko w 2014 r. Jednocześnie został on zatwierdzony i drugiego leku - pembrolizumabKeytruda Zatwierdzenie Historia przez firmę Merck. Wśród typów raka, na podstawie których działanie anty-PD-1, przeciwciała, - postępujące czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka nerki, chłoniaka Hodgkina i innych.
Mechanizm działania inhibitorów PD-1 i PD-L1. komórek T ma na swojej powierzchni receptor komórek T (TCR) i PD-1 z receptorem, przez który limfocytów współpracuje zarówno z komórki prezentującej antygen (APC) i z komórką rakową, który ma białka PD-L1. Przeciwciała, które blokują zarówno PD-1 i PD-L1, nie poddawaj się komórek rakowych „zwolnij” odpowiedź immunologiczną przeciwko nim.
Co zmieniło się w leczeniu raka
Do niedawna leczenie raka opiera się na trzech podstawowych zasadach - chirurgia, napromienianie guza przez promieniowanie i przeciwnowotworowych chemioterapię, której celem jest stosunkowo niespecyficznym, z kilkoma wyjątkami, zniszczenie szybko dzielące się komórki nowotworowe z toksycznymi substancje.
Niemniej jednak, na początku XX wieku, naukowcy, że komórki nowotworowe - ta sama odporność na cel, bakterie i pasożyty, i miały pierwsze próby leczenia nowotworów aktywacji układu odpornościowego. Niemniej idea odporności przeciwnowotworowej w pewnym momencie odmówił. Odkrycia dokonane w laboratoriach Ellison i Honjo, radykalnie zmieniły ten pogląd, a terapia „inhibitory punktów kontrolnych”, w szczególności przeciwciała przeciw PD-1 i PD-L1, jest na czele lek.
„W onkologii klinicznej jest jednym z największych wydarzeń w historii” - mówi zastępca dyrektora generalnego Narodowe Centrum Badań Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Immunologii nazwie Dima Rogachev Mihail Maschan. „Jesteśmy dopiero teraz zaczynają czerpać korzyści, które doprowadziły do rozwoju tego typu terapii. Teraz jest zarejestrowany (a właściwie pięć sześć. - Ok. Red.), To grupa leków, oraz do opracowania istnieją dziesiątki, jeśli nie setki cząsteczek, które wykorzystują tę zasadę. "
Jaka jest różnica między tymi lekami z bardziej tradycyjnych metod leczenia? Jak wynika z pierwszych wyników badań klinicznych u pacjentów z agresywną postaci czerniaka złośliwego, pierwszy zatwierdzona terapia „inhibitor kontrolny” zwiększonaNajdłuższy follow-up z największą liczbą chorych na czerniaka leczonych Ipilimumab pokazuje niektóre przetrwać nawet do dziesięciu lat przeżycia i pół razy w porównaniu ze standardową chemioterapią. Ponadto immunoterapia jest przypisany do pacjentów w przypadkach, gdy średnia chemioterapia nie zdołała lub choroba wróciła. Na przykład, jednym z rodzajów raka, dla którego leczenie jest zatwierdzonym pembrolizumab - rakiem płuc i nawrotowego raka głowy i szyi. Wielu pacjentów z takimi diagnozami chemioterapia nie pomaga.
„Fakt, że u pacjentów z przypadkowo wykrytymi guzami rozpowszechnione, zwłaszcza czerniaka jest połączenie tych inhibitory punktów kontrolnych długotrwałego przeżycia, to znaczy faktycznie utwardzania można osiągnąć 30-40 procent przypadków. W niektórych innych nowotworach, też bardzo dużo lepsze rezultaty”- mówi Michaił Maschan. „To jest początek drogi, ale wiemy, że wiele rodzajów nowotworów - i raka płuc i czerniaka, i kilka innych, w których terapia wykazano skuteczność, ale jeszcze bardziej - w którym ona tylko studiował, badał jego połączenie z konwencjonalnymi formami terapia. Liczba osób, które przetrwały dziesiątki tysięcy mierzona dzięki tej terapii. "
nie jest panaceum
Niestety, pomimo obiecujących wyników, terapia „inhibitory punktów kontrolnych” nie pomaga wszystkim. Na przykład, białko PD-L1 ekspresji w komórkach nowotworowych, a nie wszystkie osoby, ponieważ immunoterapii skierowane przeciwko nie będzie działać, jeśli nie jest białkiem. Istnieją dowody na to, że ten rodzaj leczenia jest najlepszy do pomocy pacjentom, którzy mają do tego lub innego powodu zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w DNA, w tym pod działaniem dymu tytoniowego lub promieniowanie. Na przykład, wspomniany już pembrolizumab zalecane jako terapia nie uruchamianych lub przerzutów nowotworów u pacjentów z zaburzeniami naprawy DNA. Jest to pierwsza impreza w terapii nowotworowej, gdy lek jest zalecanyTkanka niezależny rak lek dostaje zgodę fast-track z regulatorem USA do leczenia nowotworów oparte tylko na obecność pewnych mutacji, niezależnie od typu guza.
„Rak - setki, jeśli nie tysiące różnych chorób, a każdy jej własne mechanizmy i szlaki molekularne podczas pracy, a nikt nie będzie pochodzić z leku, który jest skuteczny we wszystkich typach nowotworów we wszystkich pacjentów. Jednak leki te pomagają w różnych typach nowotworów, ponieważ nie działają na poziomie poszczególnych procesów w komórce nowotworowej, jak i na poziomie układu odpornościowego „- mówi Maschan.
Ponadto terapia nie jest bez skutków ubocznych. Przede wszystkim, jest to reakcja autoimmunologiczna, ponieważ leki powodują aktywację układu odpornościowego „psów z łańcuchów gardzą”, jak Michael Maschan. Leczenie „inhibitory punktów kontrolnych” może prowadzić do stanów zapalnych różnych narządów. Ponadto, leki działają dobrze u dorosłych, ale nie działają na dzieci. Wreszcie, traktowanie jako jeszcze bardzo, bardzo drogie.
„To rewolucja dotknęła głównie dorosłych onkologia, te badania w onkologii pediatrycznej nie jest rewolucja zrobione, ponieważ nowotwory dziecięce biologicznie skonstruowany inaczej, układ odpornościowy widzi je bardzo źle - wyjaśnia Maschan. - W Rosji, oficjalnie zatwierdzony do stosowania trzech leków w tej grupie. Ale, niestety, cena jednego kursu leczenia jest dość wysoka, mierzy się w dziesiątkach tysięcy dolarów rocznie. Jednak rosyjska firma biofarmaceutyczna opracowuje lokalne wersje tych leków, i jest prawdopodobne, że w niedalekiej przyszłości pojawią się one na rynku po niższych cenach. Myślę, że można spodziewać się w ciągu roku. - Dwa "
czytaj również
- 15 oznaki raka, który nie może być ignorowane kobiet →
- 35 powodów, dla których jesteśmy bardziej szczęśliwi niż nasi rodzice →
- procedur medycznych, których przewóz jest, aby nie zapominać →